肺癌免疫治疗饿几顿之后再用效果更好

肺癌免疫治疗 饿几顿之后再用效果更好 [标签:url] [标签:科室] 摘要：尽管将PD-1/PD-L1抑制剂与铂类化疗联合使用已经是NSCLC的标准治疗方法，但不同患者临床 有所差异。目前对于免疫单药治疗的预测性生物标志物包括PD-L1表达、 突变负荷（TMB）和炎症型免疫微环境，但它们与化疗结合的相关性尚不清楚。 L858R突变患者，高剂量埃克替尼更有效且毒性可控 靶向治疗在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的地位举足轻重。一项发表于《ClinicalCancerResearch》的研究发现，对于EGFR21外显子L858R点突变NSCLC患者，相较于常规剂量，高剂量埃克替尼可显著延长患者中位无进展生存（mPFS），同时不良事件相似。 研究纳入的是未经治疗的EGFR突变NSCLC患者（L858R和19Del为2:1比例入组）。其中L858R突变的患者被随机分配接受常规剂量的埃克替尼（125mg，每天三次；L858R-RD组）或高剂量的埃克替尼（250mg，每天三次；L858R-HD组）；而19Del的患者仅接受常规剂量的埃克替尼治疗（125mg，每天三次；19Del-RD组），直至疾病进展、患者死亡或不可接受的毒性。研究主要终点是独立审查委员会（IRC）评估的mPFS。 结果显示，2015年5月至2017年11月，共253例患者（L858R-RD组86例；L858R-HD组90例；19-Del-RD组77例）被纳入研究。 L858R-HD组与19-Del-RD组的mPFS相似，分别为12.9个月和12.5个月，并且明显长于L858R-RD组（12.9个月vs.9.2个月，HR：0.75，95％CI：0.53-1.05）。 19-Del-RD组与L858R-RD组相比，虽然前者mPFS更长但组间差异无统计学意义（12.5个月vs.9.2个月，HR：0.80；95％CI：0.57-1.13）。 与L858R-RD组相比，L858R-HD组的客观缓解率（ORR）更高（73％vs.48％），19Del-RD组的ORR也比L858R-RD组更高（75%vs.48％）（表1）。而3/4级不良事件发生率在三个治疗组之间相似。 高剂量埃克替尼可改善伴有L858R突变NSCLC患者的mPFS和ORR，并且毒性可接受。 饿几顿可以增强肺癌免疫治 果？ 通过阻断程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）途径来利用免疫系统杀伤 已成为NSCLC治疗的一项重大突破。然而，许多患者使用PD-1抑制剂没有显示出临床 。因此，探索免疫治疗耐药机制尤为关键。近日《NatureCancer》发表的一项研究显示，短时间的饥饿通过降低胰岛素样生长因子1（IGF-1）的水平增强PD-1抑制剂治疗肺癌的 。 研究人员使用三个模型，证明了短期饥饿与PD-1抑制剂协同抑制肺癌的进展和转移。这种抗 活性与 细胞中IGF-1的减少和IGF-1受体（IGF-1R）信号通路的下调有关。对IGF-1R和PD-1的联合抑制可协同减缓小鼠的 生长。 进一步的机制探索中观察到，这种联合治疗可招募CD8细胞，提高 内CD8/Treg细胞的比例，从而继发 特异性免疫反应的发生。 研究人员还在NSCLC患者中观察到，血浆IGF-1高水平或IGF-1R高表达与PD-1抑制剂耐药的发生相关。 该研究有力地支持了IGF-1及其通路为靶点的治疗可与PD-1抑制剂联合起到协同增效治疗NSCLC的作用。 STING通路激活或提示免疫联合化疗治疗有效 尽管将PD-1/PD-L1抑制剂与铂类化疗联合使用已经是NSCLC的标准治疗方法，但不同患者临床 有所差异。目前对于免疫单药治疗的预测性生物标志物包括PD-L1表达、 突变负荷（TMB）和炎症型免疫微环境，但它们与化疗结合的相关性尚不清楚。一项发表于《Journal of Thoracic Oncology》上的研究显示，STING通路的激活可能具有预测NSCLC抗 免疫联合化疗临床 的能力。 研究者分析了两个NSCLC队列（未经治疗的PROSPECT队列和复发的BATTLE-2队列）以及TCGA数据库总计1320例的转录组和蛋白质组学特征。根据cGAS、磷酸化STING和STING介导的趋化因子CCL5和CXCL10的蛋白质和/或mRNA表达，代表STING通路的激活，将 分类。 结果发现，STING通路激活与未经治疗和复发的肺腺癌中较高水平的DNA损伤、可靶向的免疫检查点和趋化因子有关。研究者观察到具有较低STING和免疫基因表达的 显示出较高的STK11突变频率，同时，研究者鉴定出这些 中的一部分伴有TP53共突变的，并具有免疫和STING相关基因的高表达。 在包括腺癌和鳞癌在内的多种NSCLC临床前模型中，顺铂治疗可增加STING通路的激活和PD-L1表达，提示了化疗增强免疫治疗的新机制。 NSCLC中的STING通路的激活可预测免疫治疗 的特征，并且该通路可通过顺铂治疗得以增强，表明STING通路可能是免疫联合化疗潜在的 预测标志物及相关机制。