肺癌免疫哨卡治疗的现状和未来

肺癌免疫哨卡治疗的现状和未来 [标签:url] [标签:科室] 摘要：免疫哨卡是指一系列的免疫抑制分子。正常情况下，免疫哨卡对于维持自身免疫耐受，避免免疫系统在对抗病原性感染时对自身器官的攻击起到重要作用。 在发生、发展过程中伴随着大量的遗传学和表观遗传学的变异，产生大量的新抗原，使得机体免疫系统能够区分癌组织与正常组织，从而激活抗 免疫。T细胞是机体抗 免疫的主攻手，CD8+T细胞负责特异性识别抗原肽并杀灭抗原表达细胞，CD4+T细胞能分泌多种细胞因子来调节特异性和非特异性免疫应答。T细胞免疫应答的强度主要依靠T细胞受体对 抗原的识别，通过共刺激信号和抑制信号维持动态平衡[1]。因此，无论是共刺激信号激动剂还是抑制信号拮抗剂均能增强抗原特异性T细胞免疫应答，成为临床药物研发的焦点。 免疫哨卡是指一系列的免疫抑制分子。正常情况下，免疫哨卡对于维持自身免疫耐受，避免免疫系统在对抗病原性感染时对自身器官的攻击起到重要作用。而肺癌正是通过免疫哨卡蛋白表达失调来实现免疫逃避的。通过阻断免疫哨卡，恢复机体自身抗 免疫应答，借助机体免疫功能来清除体内癌细胞一直是 学家和 患者的梦想。目前，在肺癌中最重要的两个免疫哨卡分子是T淋巴细胞抗原-4（cytotoxicT-lymphocyteantigen-4，CTLA-4）和程序性死亡-1（programmeddeath-1，PD-1）。CTLA-4的主要作用是与共刺激分子CD28竞争性结合抗原呈递细胞表面的CD80/86抑制T细胞的增殖和活化。调节性T细胞(Treg)也能通过上调T细胞表面的CTLA-4表达而抑制T细胞活化。和CTLA-4类似，活化的T细胞表面也表达另外一种PD-1受体，PD-1受体可以和两种配体（PDL-1和PDL-2）结合，提供T细胞活化的抑制信号[2]。 现今针对CTLA-4的抑制剂主要有Ipilimumab和Tremelimumab两种，针对PD-1受体的拮抗剂有PD-1单抗和PDL-1单抗，前者的代表药物有Nivolumab和Pembrolizumab，后者的代表药物有MPDL3280A、MEDI-4736和BMS-936559[3]。在一项多中心随机Ⅲ期临床试验中，研究者比较Ipilimumab同步或序贯紫杉醇/卡铂对比紫杉醇/卡铂一线治疗NSCLC（non-smallcelllungcancer，NSCLC）患者的 和安全性，主要终点指标是免疫相关无进展生存期(immunerelatedprogression-freesurial，irPFS)，结果发现序贯用药组对比安慰剂组中位irPFS分别为5.7个月和4.6个月（风险比0.67,P=0.05），总生存期分别为12.2个月和8.3个月，差异无统计学意义，两组的疾病缓解率分别为32%和14%，但同步组与单独化疗组比较，上述各项指标差异均无统计学意义[4]。另一项同样方案针对进展期小细胞肺癌的Ⅱ期临床也得出类似的结论。究其原因可能有以下几点：（1）化疗本身能抑制免疫，同步化疗抵消了CTLA-4单抗的效果；（2）化疗破坏 细胞能引起 和间质崩解，暴露新抗原，引发炎症反应，有利于激活免疫应答。探讨Ipilimumab序贯化疗方案治疗肺鳞癌和广泛期小细胞肺癌的大规模Ⅲ期临床研究目前正在进行之中[5]。2015年ASCO会议上报道了PD-1/PDL-1抑制剂治疗肺癌的结果，CheckMate057试验结果显示，Nivolumab是第一个在非鳞NSCLC二线治疗中对比多西紫杉醇显示出生存优势的PD-1单抗。不仅客观缓解率显著提高，死亡风险也降低27%[6]。另外一项CheckMate017试验同样发现Nivolumab在晚期肺鳞癌二线治疗中 优于目前的标准方案多西紫杉醇，死亡风险降低41%[7]。其他的药物如Pembrolizumab、MPDL3280A也取得类似的阳性结果[8]。 虽然免疫哨卡抑制剂在肺癌治疗中治疗一路攻城拔寨，取得一个又一个的阳性结果，然而试验数据也揭示，实际上只有20%左右的患者能真正从免疫治疗中获益[8]。许多研究都在探寻预测免疫哨卡治疗 的生物标志物，但是由于免疫应答的复杂性使得这个过程显得异常曲折。 细胞表面表达PDL-1能直接与T细胞表面的PD-1结合，抑制 浸润性细胞毒T细胞的活化，从而关闭抗 免疫应答，因此PDL-1表达被认为是一个最重要的预测标志物。2012年Topalian首次发现在42例接受Nivolumab治疗的实体瘤患者中， 细胞表达PDL-1的患者中有36%的患者获得客观缓解，而PDL-1阴性的患者中无一例缓解。在CheckMate057二线比较Nivolumab和多西紫杉醇治疗非鳞NSCLC的Ⅲ临床试验中，结果也发现PDL-1阳性的患者缓解率3倍于PDL-1阴性的患者。在另外一项MPDL3280A治疗NSCLC的Ⅰ期临床试验中，研究者发现PDL-1高表达的患者（IHC=3）与PDL-1中表达的患者（IHC2/3）客观缓解率分别为83%和48%，提示MPDL3280A的客观有效率随着PDL-1的表达水平升高也相应提高[10]。然而在CheckMate017比较Nivolumab和多西紫杉醇二线治疗晚期肺鳞癌的Ⅲ期临床试验中，却发现PDL-1的表达与缓解率无关[7]。针对这些结果的不一致，可能的原因有以下几种：（1）与EGFR突变、ALK融合等 细胞分子事件相对稳定不同，免疫应答过程复杂，PDL-1的表达受到 微环境的影响。（2）各个临床试验中采用的免疫组化抗体不同，可能导致结果偏差。（3）这些临床试验大多是采用初诊时的 组织进行PDL-1检测，可能会受到后续治疗的影响。（4）PDL-1表达的异质性等。肺癌也是一个与烟草暴露和环境污染相关的癌种，体细胞突变频率较高，测序结果发现平均每个肺癌个体存在约200多种非同义突变。既往有研究者提出，突变负荷高的患者更能从免疫治疗中获益。其假设的理论基础在于，体细胞突变 能产生新的 抗原继而被免疫细胞识别。Rizvi在一项Pembrolizumab治疗NSCLC的临床试验中发现，高的非同义突变量预示Pembrolizumab效果更优[11]。正如EGFR突变的发现，靶向治疗预测因子的探寻之路都异常曲折，免疫靶向治疗更是如此。 细胞，免疫细胞，各种细胞因子之间的交错复杂。因此，需要进一步的前瞻试验明确PDL-1表达与抗PD-1/PDL-1治疗 之间的关系，以及如何进一步探寻预测免疫靶向治疗 的生物标志物。另外，免疫哨卡抑制剂治疗的 判定；免疫哨卡治疗的应用时机；免疫哨卡抑制剂与化疗、靶向治疗、抗血管药物以及免疫哨卡抑制剂之间的联合；免疫哨卡抑制剂的毒性管理都是未来值得进一步研究的所在。